Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида
Первичный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление.
Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентсности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид
Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилестрадиола и 0,15 мг левоноргестрела
После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmах и AUC0-24 и левоногрестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип или дозу оральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин
Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение Сmах и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)
Наблюдается увеличение концентрации Сmах и AUC (1,43 и 1,54-кратное соответственно) цефаклора, после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОА3 in vivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОА3, такими как цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие полипептидов В1 и В3 (ОАТР1В1/В3) субстраты
Наблюдалось увеличение значения Сmах и AUC (2,64 и 2,51-кратное соответственно) розувастатина, после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG- СоА редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приёма с терифлуномидом. Другие субстанции BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-СоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.