Адемпас таблетки п/о плен. 1мг 42шт

Байер АГ, Германия, гипотензивное.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: — неоперабельная ХТЭЛГ; — персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): — идиопатическая ЛАГ; — наследственная ЛАГ; — ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

— одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; — одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в т.ч. с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин; — врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); — тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует; — тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует); — тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует); — беременность; — период грудного вскармливания; — возраст до 18 лет; — повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. С осторожностью следует назначать препарат в следующих ситуациях: — у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; — у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей отттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; — при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А; — у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); — у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); — у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

T=+30C

Веноокклюзионная болезнь легких Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует предположить возможность развития ассоциированной ВОБЛ. В таком случае лечение препаратом Адемпас следует прекратить. Кровотечения из дыхательных путей У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. При лечении препаратом Адемпас риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Следует регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента. Сосудорасширяющий эффект Препарат Адемпас обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению АД. До назначения препарата следует тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией). Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас. Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпас. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать АД и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас. Популяции пациентов, исследования у которых не проводились Адемпас не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано: — пациенты с систолическим АД менее 95 мм рт.ст. на момент начала лечения; — пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С); — пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе. Информация для отдельных групп пациентов У курящих пациентов эффективность риоцигуата снижается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы. Механизм действия Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО). При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление. Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NО. Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ. Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включен 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31% пациентов относится ко II функциональному классу по классификации ВОЗ (ФК I ВОЗ), 64% - ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150-450 м) 347 м. Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной В ходе лечения достигнуты результаты: - изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0.0001); - существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -246 дин×с×см-5; 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0.0001; - существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо; - существенное улучшение, как минимум на один ФК, на 16 неделе в группе риоцигуата у 33% пациентов, в группе плацебо - 15%; снижение как минимум на один ФК у 5% пациентов в группе риоцигуата, 7% в группе плацебо (р=0.0026). ФК без изменений у 62% пациентов группы риоцигуата, 78% - в группе плацебо. Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5.0 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.47 л/мин/м2; (р<0.0001). Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 98%. Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42% ФК II, 54% ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МХТ (150-450 м) 363 м), не получавших лечения, либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или п/к). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61% - идиопатическая ЛАГ, 2% - наследственная ЛАГ, 25% - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8% - ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца, 3% - ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1% - ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ). Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе В ходе лечения достигнуты результаты: - изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0.0001); - существенное снижение ЛСС р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин×с×см-5; 95% ДИ от -281 до -170; р<0.0001; - существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95% ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо; - существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21% пациентов, в группе плацебо — 14%; - отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0.0046; стратифицированный лог-ранговый критерий); - значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1.2%) в сравнении с плацебо (6.3%) (р=0.0285, критерий Мантеля-Гензеля); - оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0.4 для риоцигуата в сравнении с +0.1 для плацебо; р=0.0022). Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3.8 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение СИ (на 0.56 л/мин/м2; р<0.0001). Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 96%.

Препарат принимают внутрь. Адемпас можно принимать во время еды или независимо от времени приема пищи. Начало терапии Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься 3 раза/сут с интервалом примерно 6-8 ч, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи. При систолическом АД ≥95 мм рт.ст. и отсутствии симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0.5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы 2.5 мг 3 раза/сут. При систолическом АД <95 мм рт.ст. и при условии отсутствия симптомов артериальной гипотензии дозу следует оставить прежней. Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое АД <95 мм рт.ст. и при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0.5 мг, т.е. рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу. Поддерживающая доза Подобранную дозу следует поддерживать, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза препарата Адемпас составляет 7.5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения. В случае развития нежелательных реакций после применения назначенной дозы препарата, доза может быть снижена в любой момент проведения лечения. Отмена лечения В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, следует вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель; затем продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше. Особые группы пациентов Безопасность и эффективность препарата Адемпас не были изучены у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, Адемпас противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы. У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились. Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, т.к. исследования у данной группы пациентов не проводились. Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лекарственный препарат отпускается без рецепта.

Симптомы Сообщалось о непреднамеренной передозировке при применении риоцигуата в дозе 9-25 мг в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме препарата в более низких дозах. Лечение Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При чрезмерном снижении АД может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели). Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль. Со стороны сердца и сосудов: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение*. Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота. Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - периферические отеки. * сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Одна содержит активное вещество: риоцигуат микронизированный 1,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,82 мг, краситель железа оксид желтый 0,01 мг.

Фармакокинетические взаимодействия Риоцигуат выводится в основном посредством окислительного метаболизма, опосредованного системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации. На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата. In vitro было показано, что кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp) является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы CYP и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46%. Конечный Т1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир). Препараты, значительно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, следует применять с осторожностью. Из рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450, исследованных in vitro, CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибирующую активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), относящегося к сильным ингибиторам CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41% без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы. Одновременное применение препаратов, повышающих рН ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата значительно ниже при нейтральной рН по сравнению с кислой средой. Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз/сут) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26%, а среднюю Cmax на 35%. Данные изменения клинически незначимы. Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднюю Cmax на 56%. Бозентан, который является умеренным ингибитором CYP3A4, вызывает снижение Css риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации. Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови. Влияние риоцигуата на другие лекарственные средства Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и маркерным субстратом CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo. Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон. Фармакодинамическое взаимодействие Нитраты Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозе 2.5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг под язык), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата. Ингибиторы ФДЭ-5 В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении в увеличенных дозах в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД. В экстрополяционном исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1 мг в этом исследовании не изучались. Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 раза/сут) и риоцигуата (в дозе 1-2.5 мг 3 раза/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано. Варфарин Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo. Ацетилсалициловая кислота Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.