Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме. Одновременное применение препарата Интеленс- и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме. Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс- и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты. Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина, но не является его субстратом. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты. Лекарственное взаимодействие этравирина с другими антиретровирусными препаратами Не рекомендуется применять Интеленс- одновременно с другими ННИОТ. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин (400 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс- (который следует принимать после еды). Тенофовир (300 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз. Другие (например, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Одновременное применение эфавиренза и невирапина с этравирином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме и уменьшение терапевтического эффекта препарата Интеленс-. Ингибиторы протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе Атазанавир (400 мг 1 раз/сут): не рекомендуется одновременно с препаратом Интеленс- применять атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%). Ритонавир: при комбинации препарата Интеленс- с ритонавиром в полной дозе (600 мг 2 раза/сут) возможно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс-. Поэтому не рекомендуется одновременно назначать Интеленс- и ритонавир в полной дозе. Нелфинавир: при одновременном применении возможно повышение концентраций нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс- с нелфинавиром. Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентраций индинавира в плазме и уменьшение терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс- с индинавиром. Фосампренавир: при одновременном применении возможно повышение концентраций ампренавира в плазме. Другие: не рекомендуется применять Интеленс- с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир). Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза/сут): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс- (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%). Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза/сут): при одновременном применении препарата Интеленс- и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз/сут): Интеленс- можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз. Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут): Интеленс- можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз. Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза/сут): Интеленс- можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз. Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза/сут): Интеленс- можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз. Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза/сут): Интеленс- можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз. Антагонисты рецепторов CCR5 В случае назначения препарата Интеленс- и маравирока возможно значительное снижение концентрации маравирока в плазме. Для изменения дозы маравирока следует обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Изменений дозы препарата Интеленс- не требуется. В случае назначения препарата Интеленс- и маравирока одновременно с потенциальным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы) для изменения дозы маравирока следует обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс- проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы препарата Интеленс- не требуется. Ингибиторы слияния Энфувиртид (90 мг 2 раза/сут): предполагается, что при одновременном применении препарата Интеленс- и энфувиртида взаимодействия не происходит. Ингибиторы интегразы Ралтегравир (400 мг 2 раза/сут): комбинацию препарата Интеленс- и ралтегравира можно применять без коррекции доз. Лекарственное взаимодействие препарата Интеленс- с другими препаратами Дигоксин (0.5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс- может применяться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме. Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин): концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс-. При одновременном применении препарата Интеленс- и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме. Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с препаратом Интеленс-. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и препарата Интеленс-. Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс- нельзя назначать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс-. Противогрибковые препараты: флуконазол (200 мг 1 раз/сут утром) - частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и Интеленс- сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное назначение препарата Интеленс- и флуконазола можно проводить без изменений доз. Вориконазол (200 мг 2 раза/сут): одновременное применение препарата Интеленс- и вориконазола можно проводить без изменений доз. Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное назначение препарата Интеленс- и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентраций этравирина в плазме, при этом концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное назначение этих средств и препарата Интеленс- можно проводить без изменений доз. Противомикробные средства: азитромицин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс-. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно применять препараты, альтернативные кларитромицину, например азитромицин. Противомалярийные средства (артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс- и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку не известно может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита, дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности. Противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс- не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта. Рифабутин (300 мг 1 раз/сут): комбинацию можно применять без коррекции доз. При одновременном назначении препарата Интеленс- с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях рифабутин следует назначать в дозе в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы. Противовирусные средства: рибавирин элиминируется почками, поэтому он, скорее всего, не взаимодействует препаратом Интеленс-. При одновременном назначении препарата Интеленс- и телапревира (750 мг каждые 8 ч) коррекция дозы не требуется. Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме. ГКС (дексаметазон для системного применения): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Интеленс-. Дексаметазон (для системного применения) следует назначать с осторожностью или применять альтернативные препараты, особенно при длительной терапии. Контрацептивные препараты на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс- можно применять без коррекции доз. Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный является сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Интеленс- нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта. Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины): при одновременном приеме препарата Интеленс- и аторвастатина (40 мг 1 раз/сут) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%). Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс-. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное применение данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме. Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс- может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин 150 мг 2 раза/сут): можно назначать одновременно без коррекции доз. Иммунодепрессанты: необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Интеленс- одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме. Опиоидные анальгетики: (метадон 60-130 мг/сут): на фоне одновременного применения с препаратом Интеленс- и после этого не возникало необходимости коррекции дозы метадона. Ингибиторы ФДЭ5: (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг): при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и препарата Интеленс- может потребоваться коррекция дозы ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно). Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено, при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс-. Следует предусмотреть возможность лечения альтернативного клопидогрелу. Ингибиторы протоновой помпы: (омепразол 40 мг 1 раз/сут): коррекции доз не требуется. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин 40 мг 1 раз/сут): коррекции доз не требуется.