Линпарза капсулы 50мг 448шт

Препарат из группы - Прочие противоопухолевые препараты

поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного
эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального
рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной
(наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA
(возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или
частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Кишечная непроходимость; запор, вздутие живота, субилеус, острая
дизентерия (в качестве монотерапии), острый язвенный колит,
псевдомембранозный колит, возникшие вследствие применения антибиотиков
широкого спектра действия; детский возраст до 4 лет, I триместр
беременности, повышенная чувствительность к лоперамиду.

T=+(02-08)C

Гематологическая токсичность
Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших
олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой
или умеренной степени (1 или 2 степени СТСАЕ) - анемия, нейтропения,
тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию
препаратом Линпарза, пока их состояние не восстановится после гематологической токсичности,
вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация
гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в
пределах нормы или 1 степени СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический
анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых
12 месяцев терапии и затем - периодически для мониторинга клинически
значимых изменений гематологических параметров во время лечения.
Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или
необходимость частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое
обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей
сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический
анализ крови.
Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз
Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого
количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми
препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.
Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии
МДС/ОМЛ колебалась от менее 6 месяцев до более 2 лет. Описанные случаи представляли
собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У
всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ;
большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной
(наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в
анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее
получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали
другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию.
При подтверждении
наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если
рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием препарата
Линпарза следует прекратить и не назначать в комбинации с другими
противоопухолевыми препаратами.
Пневмонит
Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших
олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните
не имели клинической закономерности и характеризовались наличием
предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое
заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и
лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение
имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка,
кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом
исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести обследование.
При
подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
Эмбриофетальная токсичность
Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может
вызвать нарушение развития плода в случае приема препарата беременной
женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывал
неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и
индуцировал развитие значительных дефектов у плода при экспозициях ниже
ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 400 мг 2
раза в сутки.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с
олапарибом не рекомендуется.
При необходимости терапии мощными или
умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом доза олапариба
должна быть уменьшена .
Совместное применение мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A с
олапарибом не рекомендуется.
При назначении мощного или умеренного
индуктора изофермента CYP3A пациенту, получающему олапариб, эффективность
олапариба может существенно снизиться.
Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором
P-гликопротеина, рекомендуется внимательно контролировать нежелательные
явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путем снижения
дозы .
Прочее
При необходимости лекарственный препарат может храниться пациентом при
температуре не выше 30С не более 3 месяцев. По истечении этого срока
препарат не может применяться.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При применении препарата Линпарза может возникать астения, утомляемость и головокружение; пациентам с такими
симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными
средствами и работе с механизмами.

Линпарза является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP)
PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что Линпарза при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими
препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro
и рост опухоли in vivo.
Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК.
Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации
хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для
открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва.
Когда Линпарза связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она
предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя
репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной
вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых
разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной
рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2,
эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии
функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут
подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого,
репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное
соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что
увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная
нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели
опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений
ДНК по сравнению с нормальными клетками.
На in vivo моделях с дефицитом BRCA, олапариб, применяемый после терапии
препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и
увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом
платины.
Определение мутации гена BRCA
Препарат Линпарза может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или
предположительно "повреждающую" герминальную (наследственную) мутацию гена
BRCA (т.е., мутацию, которая нарушает нормальное функционирование гена в
клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых
клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).

Терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.
У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная(наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста . Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с соматической мутацией гена BRCA ограничены . Пациентам с мутациями гена BRCA следует
провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.
Способ применения
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя и
не открывая их. В связи с влиянием пищи на абсорбцию олапариба следует
принимать препарат, как минимум, через 1 ч после еды и воздержаться от еды
в течение, как минимум, 2 ч после приема препарата.
Дозы
Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной
дозе 800 мг. Пациенты должны начать поддерживающую терапию препаратом
Линпарза не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей
препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования
основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии
препаратом Линпарза после последующего рецидива.
Пропуск приема дозы препарата
В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в
обычное время.
Коррекция дозы препарата при нежелательных реакциях
Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких
как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения
дозы препарата.
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки,
что соответствует суточной дозе 400 мг.
Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до
100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг.
Коррекция дозы препарата при совместном приеме с ингибиторами изофермента
CYP3A
Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с
олапарибом не рекомендуется, следует рассмотреть назначение других
препаратов. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами
CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.
Рекомендуемая уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным
ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует
суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором
CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг .
Пациенты пожилого возраста
Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не
требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
Рекомендуемая доза препарата Линпарза для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50
мл/мин) составляет 300 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг
. Коррекция дозы препарата Линпарза пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) не требуется.
Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение препарата у таких пациентов
противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Применение препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано, т.к. эффективность и безопасность олапариба у таких пациентов не установлены.
Пациенты не европеоидной расы
Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов не европеоидной расы ограничены. Однако не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от этнического происхождения
пациентов.
Пациенты с объективным статусом от 2 до 4
Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов у пациентов с объективным статусом от 2 до 4 очень ограничены.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Линпарза у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены.
Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует
проводить симптоматическую терапию.

Обзор профиля безопасности
Монотерапия олапарибом ассоциировалась с нежелательными реакциями обычно
слабой или умеренной степени тяжести (1 или 2 степени по Общей
классификации терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ)), не требующими
прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе
клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию олапарибом
(10%), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, утомляемость, головная
боль, извращение вкуса, снижение аппетита, головокружение, анемия,
нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышение
концентрации креатинина.
Перечень нежелательных реакций
В таблице 1 приведены нежелательные реакции, выявленные у пациентов,
получавших монотерапию препаратом Линпарза в завершенных клинических исследованиях. Нежелательные реакции
представлены с использованием предпочтительных терминов по классам систем и
органов и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения реакций
представлена в следующей градации: очень часто (1/10), часто (1/100,
менее 1/10), нечасто (1/1000, менее 1/100), редко (1/10000, менее 1/1000), очень редко
( менее 1/10000).
Таблица 1. Нежелательные реакции на препарат Линпарза, выявленные в
клинических исследованиях монотерапии
Нежелательные реакцииЧастота реакций всех степеней СТСАЕЧастота реакций 3 и
выше степеней СТСАЕСо стороны метаболизма и питанияОчень
частоНечастоСнижение аппетитаСнижение аппетитаСо стороны нервной
системыОчень частоНечастоГоловная больГоловокружениеИзвращение
вкусаГоловная больГоловокружениеСо стороны желудочно-кишечного трактаОчень
частоЧастоТошнотаРвотаДиареяДиспепсияТошнотаРвотаДиареяЧастоНечастоБоль в
верхней части животаСтоматитБоль в верхней части животаСтоматитОбщие
реакцииОчень частоЧастоУтомляемость (включая астению)Утомляемость (включая
астению)Изменения параметров лабораторных и инструментальных
исследованийОчень частоОчень частоАнемия (снижение концентрации
гемоглобина)1,2Нейтропения (снижение абсолютного числа
нейтрофилов)1,2Лимфопения (снижение количества лимфоцитов)1,2Повышение
концентрации креатинина в крови1,4Увеличение среднего объема
эритроцитов1,3Анемия (снижение концентрации гемоглобина)1,2Лимфопения
(снижение количества лимфоцитов)1,2ЧастоЧастоТромбоцитопения (снижение
количества тромбоцитов)1,2Нейтропения (снижение абсолютного числа
нейтрофилов)1,2Тромбоцитопения (снижение количества
тромбоцитов)1,2НечастоПовышение концентрации креатинина в крови 1,4
1 Приведена частота отклонений результатов лабораторных исследований, а не
отмеченных нежелательных реакций.
2 Снижение концентрации гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов,
количества тромбоцитов и лимфоцитов были 2 степени СТСАЕ или выше.
3 Увеличение среднего объема эритроцитов выше верхней границы нормы от
исходного значения. Показатель возвращался в норму после прекращения
терапии, без клинических последствий.
4 Данные из двойного слепого плацебоконтролируемого исследования показали,
что медиана увеличения (изменение в процентах от исходного значения) до 23%
остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель
возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90%
пациентов исходно была 0 степень СТСАЕ, а у 10% больных - 1 степень СТСАЕ.
Описание некоторых нежелательных реакций
Проявления токсичности со стороны ЖКТ часто отмечаются на фоне терапии
олапарибом, обычно представлены явлениями 1 или 2 степени СТСАЕ и являются
периодическими. Эти явления могли купироваться приостановкой терапии,
снижением дозы препарата и/или сопутствующими лекарственными препаратами
(например, противорвотными средствами). Профилактический прием
противорвотных средств не требуется.
Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно были 1 или 2
степени СТСАЕ, однако отмечено и развитие явлений 3 и более высоких
степеней СТСАЕ. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала
терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии, и
затем - периодически для мониторинга клинически значимых изменений
гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать
приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного
лечения.
Дети
Исследования с участием детей не проводились.
Другие особые группы пациентов
Данные о применении препарата у пожилых пациентов (возраст 75 лет) и
пациентов не европеоидной расы ограничены.

1 капс. олапариб 50 мг Вспомогательные вещества: лаурилмакрогол-32 глицериды - 450 мг.

Фармакодинамическое взаимодействие
Клинические исследования олапариба в комбинации с другими
противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты,
повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении
миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного
применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.
Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или
иммуносупрессивными препаратами.
Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом
следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние
пациентов.
Фармакокинетическое взаимодействие
Влияние других препаратов на олапариб
Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием
изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было
показано снижение Сmax олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% доверительный интервал
(ДИ): 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей:
0.13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.11-0.16) при одновременном
применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное
применение известных мощных индукторов этого изофермента (например,
фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и
препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется,
поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень
влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз,
рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное
применение олапариба с этими препаратам также не рекомендуется .
В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора
CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило
к повышению Cmax олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7
раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например,
итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные
ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных
ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем,
флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется .
При необходимости терапии мощными или умеренными
ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть
уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном
применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что
соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным
ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе
400 мг . Во время
терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.
In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика
P-гликопротеина, и поэтому ингибиторы P-гликопротеина могут повышать
экспозицию олапариба при их совместном приеме .
Влияние олапариба на другие препараты
Олапариб подавляет изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является
слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с
осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами
CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия
(например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи,
фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с
олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за
пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся
субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия.
Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом
наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя
исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин.
Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию
субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность
гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с
олапарибом .
В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-гликопротеин
(концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) - 76 мкмоль). Поэтому
нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимое
лекарственное взаимодействие с субстратами P-гликопротеина (например,
симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо
проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами,
принимающими такие препараты совместно с олапарибом.
В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2,
ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать
экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид,
репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2
(например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и
метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В
частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым
препаратом из группы статинов.