Сигнифор раств. для п/к введ.0,6 мг/мл 1 мл 60 шт.

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария, аналог соматостатина.

Лечение пациентов с болезнью Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

— Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата; — тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайльд-Пью); — детский возраст до 18 лет. С осторожностью: у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом, с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT), у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервал QT, у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией, у пациентов с нарушением функции печени.

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Гипокортицизм. Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрая и полная, или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению уровня кортизола крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развиватся, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления низкодозной краткосрочной терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении. Метаболизм глюкозы. У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии). Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежуток времени после введения препарата) и инкретиновых гормонов (например, глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида у пациента следует оценить уровень глюкозы крови натощак и HbA1c. В течение первых 2-3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в одну неделю; впоследствии эти показатели должны контролироваться по мере клинической необходимости. У большинства пациентов возникшая гипергликемия поддавалась лечению сахароснижающими препаратами. В редких случаях требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена. Пациенты с болезнью Кушинга и гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (HbA1c >8% на фоне применения сахароснижающей терапии), повышен риск развития тяжелой гипергликемии и связанных с ней осложнений. Сердечно-сосудистая патология. На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе у которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др. Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов: - с врожденным синдромом удлинения интервала QT, - с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией, - принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT, - с гипокалиемией и/или гипомагниемией. Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию. Биохимические показатели функции печени. Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность "печеночных" ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии и через 2-3 месяца от начала лечения. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям. Терапию препаратом Сигнифор следует прекратить, в случаях если: - у больного на фоне приема препарата Сигнифор развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени. - активность ACT или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше верхней границы нормы или выше, - активность АЛТ и ACT достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и билирубин достиг значений в 2 раза выше верхней границы нормы. Дальнейшее возобновление терапии препаратом не рекомендуется. Холелитиаз. Холелитиаз - установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе, пасиреотида. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчекаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой. Гормоны гипофиза. Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, свободного тироксина, гормона роста и др.). Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами. Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Сигнифор (головная боль, утомляемость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Пасиреотид - это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию соматотропного гормона), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (hsst - human somatostatin receptor): hsst 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с hsst-рецепторами с разной аффинностью. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти hsst-рецепторов. Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может использоваться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях. Исследования in vitro показали, что клетки АКТ1-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Кушинга, экспрессируют большое количество hsst5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с hsst-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к hsst5, обусловливает возможность применение пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Кушинга. В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение среднего суточного содержания кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, ИМТ и общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечены благоприятные изменения в отношении гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины.

Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор составляет 0.9 мг подкожно (п/к) 2 раза в день. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом рекомендован прием препарата в дозе 0.6 мг 2 раза в день. При возникновении нежелательных реакций может потребоваться временное снижение дозы пасиреотида до 0.3 мг 2 раза в день. После двух месяцев терапии препаратом Сигнифор необходимо оценить клиническую эффективность проводимого лечения. Пациентам, у которых отмечается клинический эффект (значимое снижение концентрации свободного кортизола в суточной моче и/или уменьшение клинической симптоматики болезни), рекомендуется продолжать терапию пасиреотидом, пока сохраняется клинический эффект. Если пациент не ответил па проводимую терапию, следует рассмотреть возможность ее прекращения. Если у пациента наблюдается стабильный ответ на лечение, лечащий врач по своему усмотрению может рассмотреть вопрос об индивидуальном уменьшении дозы. Способ введения. Сигнифор предназначен для самостоятельного подкожного введения. Пациенты должны быть обучены врачом или другим медицинским работником технике введения препарата. Вводить препарат два раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в те места, где имеются признаки воспаления или раздражения. Предпочтительно выполнять подкожные инъекции в кожу верхней трети бедер и живота (за исключением области пупка и талии). Применение у больных с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата не требуется. Применение у больных с нарушением функции печени. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пыо) составляет 0,6 мг 2 раз в сутки. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по Чайлд-Пью) корректировать дозу препарата не требуется. Применение у больных в возрасте ≥65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется. Применение у пациентов в возрасте ≤18 лет. У детей и подростков с болезнью Кушинга Сигнифор применять не рекомендуется, так как эффективность и безопасность препарата Сигнифор у пациентов младше 18 лет не установлена. Применение при беременности и кормлении грудью. Применение пасиреотида при беременности не изучалось. В исследованиях на животных показано, что препарат может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Сигнифор следует назначать беременным лишь в крайних случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск. Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребенка, получающего препарат с грудным молоком, исключить нельзя, во время кормления грудью препарат применять не следует.

Лекарственный препарат отпускается без рецепта.

У пациентов, получавших Сигнифор, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочной реакции часто отмечалась диарея. В случае передозировки следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.

В исследованиях II и III фаз Сигнифор получал 201 пациент с болезнью Кушинга. За исключением развития гипокортицизма, возникающего на фоне применения препарата Сигнифор, по профилю безопасности он существенно не отличается от других аналогов соматостатина. Большинство нежелательных явлений (НЯ) 3 и 4 степени тяжести были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми НЯ (частота >10%) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Летальных исходов в ходе исследования не было. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100; <1/10), "нечасто" (> 1/1 000; <1/100), "редко" (> 1/10000; <1/1000), "очень редко" (<1/10000). Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; часто - сахарный диабет 2 типа, надпочечниковая недостаточность, снижение аппетита. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, удлинение интервала QT, артериальная гипотония. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, часто - рвота, боль в верхних отделах живота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз. Дерматологические реакции: часто - алопеция, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто -миалгия, артралгия. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - реакция в месте введения, утомляемость. Лабораторные данные: очень часто - повышение гликозилированного гемоглобина, часто - повышение глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, ГГТ, АЛТ, увеличение протромбинового времени, нечасто - анемия. Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций. Нарушение метаболизма глюкозы. В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Кушинга повышение глюкозы крови было наиболее частым лабораторным нарушением 3 степени (23,2% пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbA1c увеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом. В течение первого месяца лечения средние показатели глюкозы плазмы натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели глюкозы плазмы натощак и HbA1c, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменен у 3,1% пациентов, по причине развития сахарного диабета - у 2,5%. Желудочно-кишечная патология. Как и в случае других аналогов соматостатина, па фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные нарушения. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и проходили на фоне продолжающегося лечения. Реакции в месте введения. В клинических исследованиях у 13,6% больных отмечались реакции в месте введения препарата Сигнифор, среди них боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и никакого вмешательства не требовали. Активность ферментов печени. На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина, отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев, данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и проходили, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности АЛТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения Сигнифор и проходили на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было. Панкреатические ферменты. В клинических исследованиях на фоне приема пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и проходили на фоне продолжения лечения. Тем не менее, панкреатит следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.

1 мл содержит пасиреотида диаспартат - 0.7524 мг,  что соответствует содержанию пасиреотида 0.6 мг. Вспомогательные вещества: маннитол - 49.5 мг, винная кислота - 1.501 мг, натрия гидроксид - до pH 4.2, вода д/и - до 1 мл.

Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не ингибитором или индуктором Р-ГП. Нет данных предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является: - субстратом, ингибитором или индуктором основных изоферментов цитохрома Р450, - субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органические полипептиды - транспортеры анионов) 1В1, 1В3, 2В1, - ингибитором UGT1A1 (уридиндифосфатглюкоронилтрансферазы, изоформа 1А1), субстратом белка-переносчика (MRP2) или BSEP (экспортирующей помпы желчных кислот). Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида. Существует риск увеличения концентрации (Cmax) пасиреотида, при совместном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет. Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих ЛС. Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин). В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счет уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина. Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается. Лекарственные средства, влияющие на интервал ОТ. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими средствами и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: противоаритмические препараты (хипидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические средства (хлорпромазии, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульпирид, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин) некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол). Рекомендуется также контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов при назначении пасиреотида пациентам, получающим препараты вызывающие брадикардию, в качестве сопутствующей терапии: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и противоаритмические препараты. Инсулин и пероральные гипогликемические препараты. Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных препаратов после начала лечения пасиреотидом.